新抗原（neoantigen），是指腫瘤細胞提呈的可(kě)激活T細胞的抗原。隻要腫瘤突變數量足夠多，總會有些突變會成爲新抗原。
新抗原治療主要是通過高通量基因測序和數據分(fēn)析，發現患者的腫瘤的個體(tǐ)化的衆多體(tǐ)細胞突變，篩選出可(kě)能成爲新抗原的突變作(zuò)爲靶标，負載到抗原提成細胞（APC）上，從(cóng)而起到激活T細胞識别多種新抗原，進而殺傷腫瘤的療效。
與固定單靶點的靶向藥、CAR-T、TCR-T相(xiàng)比，新抗原治療是不需要固定靶點的，但(dàn)可(kě)以靶向患者個體(tǐ)化的多個靶點。如(rú)果把固定單靶點的靶向藥、CAR-T、TCR-T比作(zuò)練武功的某一個固定招式，則新抗原療法則是“見(jiàn)招拆招”、“無招勝有招”。
一、爲何要多靶點：腫瘤突變衆多，必須多靶點對治
- 低通量檢測時代的技術(shù)局限帶來(lái)的認識誤區：
- 認爲腫瘤是單個基因突變的結果，僅一個基因突變即可(kě)對腫瘤進行分(fēn)子分(fēn)型，如(rú)HER2陽性的乳腺癌，ALK陽性的肺癌，EGFR陽性的非小細胞肺癌等。這就(jiù)好比盲人(rén)摸象，摸到什麽就(jiù)認爲大(dà)象是什麽，測到哪個基因的問(wèn)題就(jiù)說(shuō)腫瘤是什麽基因陽性，問(wèn)題在于實驗僅僅檢測了這一個或極少數的基因。
- 認爲對腫瘤的治療，隻需要對治單一靶标就(jiù)OK，但(dàn)實際上并不OK，大(dà)多數靶向藥一年(nián)左右就(jiù)産生(shēng)耐藥。
- 高通量檢測時代的認知颠覆
傳統達爾文理(lǐ)論推測，腫瘤裡(lǐ)的突變應該不多，但(dàn)NGS揭示的事(shì)實是：一個腫瘤裡(lǐ)的突變數量可(kě)以高達108之多。
2015年(nián)《PNAS》刊登的研究表明，把一塊腫瘤組織分(fēn)成二百多個小碎片，分(fēn)别進行高通量測序，結果顯示每個碎片的突變情況都(dōu)迥異，有的突變少些（成百上千），有的突變多達成千上萬個！
- 因此腫瘤的基因組體(tǐ)現爲突變譜，而非單一突變，其特點是：
- 靜(jìng)态看(kàn)：體(tǐ)細胞突變多達成百上千甚至上萬
- 動态看(kàn)：突變的豐度不斷變化，新突變不斷産生(shēng)
- 個性化：每個患者的neoantigen都(dōu)各不相(xiàng)同
- 單靶點治療的局限
面對群狼（衆多突變），隻打一個能行？無論是靶向藥，還(hái)是CAR-T，針對單靶點治療，都(dōu)會導緻壓力選擇的結果，即“按下葫蘆浮起瓢”——其他(tā)突變會大(dà)量滋生(shēng)，導緻耐藥和複發。
二、爲何要個體(tǐ)化對治？
大(dà)量研究顯示，腫瘤患者的新抗原突變呈現高度個體(tǐ)差異性，很難用固定的單個或多個靶點來(lái)包含衆多患者。因此“見(jiàn)招拆招”的個體(tǐ)化新抗原療法是回歸到腫瘤異質性的本質了。
三、什麽是普通型的新抗原療法？
普通型新抗原療法，是對T細胞不做任何基因修飾的“純天然”療法。
普通型的新抗原治療産品可(kě)以是個體(tǐ)化癌症疫苗的形式，疫苗可(kě)以是新抗原突變的RNA疫苗，或RNA序列所對應的多肽疫苗，或者将新抗原突變負載到APC形成細胞疫苗，等等。
普通型的新抗原治療産品還(hái)是将疫苗誘導出的能識别新抗原的T細胞（neoT）。
neoT可(kě)以是一組能識别多種新抗原突變的T細胞，也可(kě)以進一步篩選，得(de)到精準的某一鍾識别特定突變的TCR，制備成TCR-T。
如(rú)果從(cóng)特異識别腫瘤的角度來(lái)看(kàn)，新抗原療法可(kě)謂達到極緻了。
普通型新抗原的優點很多：
- 多靶點——群虎（多種neoT）對抗群狼（多種新抗原的癌細胞）
- 高度安全性——對T細胞無加工(gōng)，僅篩選
- 高度安全性——僅針對患者特有腫瘤突變，沒有突變的正常細胞将不受攻擊
- 高度廣譜性——适用于各種腫瘤
- 動态适應性——動态診治對抗動态克隆演變，可(kě)反複重複治療流程
- 療效持久——效用持久的“終極”解決方案
2017年(nián)7月，《Nature》同期刊登兩篇重磅研究，證明新抗原療法的有效性。
美國(guó)丹娜法伯癌症研究院Catherine Wu教授團隊：6名術(shù)後複發的黑(hēi)色素瘤患者，經個體(tǐ)化多靶點DC疫苗治療32個月後，腫瘤全部消失且無複發。
德國(guó)約翰内斯古騰堡大(dà)學醫學中心的Ugur Sahin教授團隊：13名晚期黑(hēi)色素瘤患者，經個體(tǐ)化多靶點DC疫苗治療26個月後，13人(rén)全部達到腫瘤全部消失且無複發。
可(kě)見(jiàn)，普通型新抗原療法，對于腫瘤負荷較低的患者，尤其是術(shù)後防複發的應用，有着可(kě)預期的非常好的療效。
四、什麽是增強型的新抗原療法？
盡管普通型新抗原療法的neoT（無論是疫苗在體(tǐ)内激活的，還(hái)是體(tǐ)外篩選擴增的）較好的解決了腫瘤識别問(wèn)題，但(dàn)neoT細胞還(hái)有可(kě)能被腫瘤微環境抑制。打個比方，腫瘤細胞就(jiù)好比是壞蛋，neoT細胞就(jiù)好比能識别壞蛋的警察，腫瘤微環境的機(jī)制就(jiù)好比是，警察好不容易記住了壞蛋的模樣，找到了壞蛋，但(dàn)到了壞蛋跟前，還(hái)沒能掏槍打死壞蛋時，反而被壞蛋先施用了迷魂藥，在壞蛋面前睡着了！
爲了能讓警察在見(jiàn)到壞蛋時不要睡着，而要行使殺壞蛋的功能，就(jiù)需要增強型療法了。
增強型新抗原療法是北京卡替醫療公司的原創專利發明，是在普通新抗原療法的基礎上，加上了克服腫瘤微環境的基因修飾，使得(de)neoT變成增強型neoT（ENT），相(xiàng)當于給警察配備了特殊裝備，當壞蛋施用迷魂藥的時候，不僅不能起到催眠效果，反而讓迷魂藥變成了興奮劑，反而激活了警察的戰鬥力去(qù)更加奮勇的殺滅腫瘤。
增強型的産品可(kě)以是疫苗聯合能識别多種新抗原的ENT組合，也可(kě)以是一種或多種增強型精準TCR-T細胞。
增強型新抗原療法可(kě)以對治更病情重一些的患者，比如(rú)IV期有轉移的患者。
五、什麽是超強型的新抗原療法？
對于腫瘤病竈比較大(dà)，或者病情進展比較快(kuài)的患者，增強型或許未必能滿足需求，一方面是增強型neoT（ENT）細胞雖然能克服微環境，但(dàn)如(rú)果腫瘤細胞數量上占有絕對優勢，則ENT殺傷腫瘤的速度有可(kě)能趕不上腫瘤進展的速度；另一方面腫瘤進展快(kuài)的患者，可(kě)能等不及增強型的兩個多月的制備周期。
爲了解決上述難題，就(jiù)需要超強型新抗原技術(shù)了。
超強型新抗原療法是北京卡替醫療公司的原創專利發明，是在增強型新抗原T細胞（ENT）基礎上，進一步加上了超級擴增因子的基因修飾，使得(de)ENT變成超強型neoT（SNT），從(cóng)而能在體(tǐ)内自(zì)我複制擴增，突破細胞數量瓶頸，就(jiù)像孫悟空拔一根毫毛能變成千上萬個孫猴子能同時對抗十萬天兵(bīng)一樣。
如(rú)果能通過輔助性手術(shù)獲得(de)腫瘤組織，進一步獲得(de)腫瘤組織中的T細胞（TIL），就(jiù)可(kě)以制備超級TIL（STIL），那制備周期就(jiù)非常快(kuài)了，隻需要5~15天即可(kě)。注意是輔助性手術(shù)，手術(shù)的目的不是靠手術(shù)治好腫瘤，而是要靠手術(shù)獲得(de)免疫細胞TIL。