血液腫瘤新抗原免疫治療

一、腫瘤基因時空全景測序，鎖定neoantigen靶點

  • 單靶點治療存在嚴重局限性
  • 低通量檢測時代的技術(shù)局限帶來(lái)的認識誤區：
  1. 認爲腫瘤是單個基因突變的結果，僅一個基因突變即可(kě)對腫瘤進行分(fēn)子分(fēn)型，如(rú)HER2陽性的乳腺癌，ALK陽性的肺癌，EGFR陽性的非小細胞肺癌等。這就(jiù)好比盲人(rén)摸象，摸到什麽就(jiù)認爲大(dà)象是什麽，測到哪個基因的問(wèn)題就(jiù)說(shuō)腫瘤是什麽基因陽性，問(wèn)題在于實驗僅僅檢測了這一個或極少數的基因。
  2. 認爲對腫瘤的治療，隻需要對治單一靶标就(jiù)OK，但(dàn)實際上并不OK，大(dà)多數靶向藥最終會耐藥。
  • 高通量檢測時代的認知颠覆

傳統達爾文理(lǐ)論推測，腫瘤裡(lǐ)的突變應該不多，但(dàn)NGS揭示的事(shì)實是：一個腫瘤裡(lǐ)的突變數量可(kě)以高達108之多。

2015年(nián)《PNAS》刊登的研究表明，把一塊腫瘤組織分(fēn)成二百多個小碎片，分(fēn)别進行高通量測序，結果顯示每個碎片的突變情況都(dōu)迥異，有的突變少些（成百上千），有的突變多達成千上萬個！

  • 因此腫瘤的基因組體(tǐ)現爲突變譜，而非單一突變，其特點是：
  1. 靜(jìng)态看(kàn)：突變的體(tǐ)細胞突變多達成百上千甚至上萬
  2. 動态看(kàn)：突變的豐度不斷變化，新突變不斷産生(shēng)
  3. 個性化：每個患者的neoantigen都(dōu)各不相(xiàng)同
  • 單靶點治療的局限

面對群狼（衆多突變），隻打一個能行？無論是靶向藥，還(hái)是CAR-T，針對單靶點治療，都(dōu)會導緻壓力選擇的結果，即“按下葫蘆浮起瓢”——其他(tā)突變會大(dà)量滋生(shēng)，導緻耐藥和複發。

  • 腫瘤基因時空全景測序，鎖定neoantigen靶點

通過腫瘤新鮮組織全外顯子組測序（WES）、腫瘤新鮮組織轉錄組測序（RNAseq）、HLA分(fēn)型及抗原親和力分(fēn)析等項目，進行治療靶标——新抗原（neoantigen）篩選。

二、靶向neoantigen的個體(tǐ)化多靶點免疫治療

卡替醫療将高通量基因測序與多靶點neo疫苗構建技術(shù)、T細胞免疫治療技術(shù)相(xiàng)結合，開創了中國(guó)靶向新抗原（neoantigen）的個體(tǐ)化多靶點免疫治療的先河。

  • 新抗原治療的細胞制備流程
  1. 免疫組、全外顯子組、轉錄組及HLA測序獲得(de)腫瘤BCR/TCR、腫瘤體(tǐ)細胞突變及融合基因的新抗原信息。
  2. 新抗原負載抗原提呈細胞，制備負載新抗原的細胞疫苗（neoVx）。
  3. neoVx刺激T細胞，獲得(de)新抗原反應性T細胞（neoT）。将neoVx與neoT聯合回輸用于治療。或進一步對neoT進行單細胞測序，獲得(de)腫瘤特異性TCR序列，制備TCR-T細胞進行治療。即爲普通型新抗原治療技術(shù)。

  • 新抗原免疫治療在血液腫瘤應用的意義

新抗原治療可(kě)以解決CAR-T所無法解決的難題：

  1. 針對T細胞腫瘤患者的治療
  2. 針對CAR-T無效或複發患者的治療
  3. 與CAR-T聯用以降低複發概率
  • 血液腫瘤的新抗原的三類來(lái)源
  1. B/T系腫瘤細胞的BCR/TCR，來(lái)自(zì)免疫組測序（檢測樣本來(lái)自(zì)腫瘤組織或骨髓，或聯合ctDNA）；
  2. 腫瘤細胞的體(tǐ)細胞突變，來(lái)自(zì)全外顯子組（檢測樣本來(lái)自(zì)腫瘤組織或骨髓，或聯合ctDNA）及轉錄組測序（檢測樣本來(lái)自(zì)腫瘤組織或骨髓）；
  3. 腫瘤細胞的融合基因，來(lái)自(zì)轉錄組測序（檢測樣本來(lái)自(zì)腫瘤組織或骨髓）；

三、增強型和超強型新抗原技術(shù)

腫瘤免疫治療必須解決以下三大(dà)難題：

  • 難題1：如(rú)何讓T細胞特異識别腫瘤？
  • 難題2：如(rú)何讓T細胞突破微環境障礙，殺傷腫瘤？
  • 難題3：如(rú)何讓可(kě)特異殺傷腫瘤的T細胞數量無限擴增？

前述新抗原疫苗及T細胞治療技術(shù)僅僅解決了第一個難題，但(dàn)後面兩個難題會制約該技術(shù)的療效。

  • 什麽是增強型的新抗原療法？

增強型新抗原療法是北京卡替醫療公司的原創專利發明，是在普通新抗原反應性T細胞（neoantigen reactive T cells，neoT）基礎上，加入免疫檢查點-共刺激分(fēn)子的反向轉換分(fēn)子，制備增強型新抗原反應性T細胞（Enhanced neoT），将腫瘤微環境的抑制信号轉換爲T細胞的共刺激信号，從(cóng)而巧妙的克服腫瘤微環境障礙，實現更強的腫瘤殺傷功能。

  • 什麽是超強型的新抗原療法？

超強型新抗原療法是北京卡替醫療公司的原創專利發明，是在增強型新抗原T細胞（ENT）基礎上，進一步加上了超級擴增因子的基因修飾，使得(de)ENT變成超強型neoT（SNT），從(cóng)而能在體(tǐ)内自(zì)我複制擴增，突破細胞數量瓶頸，就(jiù)像孫悟空拔一根毫毛能變成千上萬個孫猴子能同時對抗十萬天兵(bīng)一樣。超強型新抗原療法的制備過程如(rú)下圖。