專訪卡替醫療CSO高斌教授：與癌症堡壘展開T細胞立體(tǐ)式作(zuò)戰

2021年(nián)2月18日(rì)，國(guó)内TIL/新抗原等創新細胞療法技術(shù)的代表性公司北京卡替醫療宣布，聘請(qǐng)高斌教授擔任首席科(kē)學官（CSO）。

高斌教授是英國(guó)倫敦大(dà)學學院（University College London）終身(shēn)教職，中國(guó)科(kē)學院大(dà)學教授，東京大(dà)學兼職教授以及973、科(kē)技部海外合作(zuò)課題、國(guó)家十一五重大(dà)專項課題的首席科(kē)學家，曾任全球TCR-T領域代表性公司Adaptimmune 首席科(kē)學家。

留學英國(guó)期間，高斌教授師(shī)從(cóng)于T細胞特異性識别奠基人(rén)牛津大(dà)學Alain Townsend教授，多年(nián)潛心研究T細胞抗原提呈與T細胞識别機(jī)制，并緻力于免疫細胞的工(gōng)程化改造，在此領域具有深厚造詣及建樹(shù)。

近日(rì)，動脈網對高斌教授進行了專訪。以下是此次訪談内容的文字實錄。

師(shī)從(cóng)T細胞特異性識别奠基人(rén)

Q：您在免疫療法領域研究了近三十年(nián)，早年(nián)是如(rú)何進入到這個領域的？

我在軍事(shì)醫學科(kē)學院攻讀(dú)免疫學學位期間，學術(shù)界剛剛揭示T細胞參與識别非我、抵禦外來(lái)病毒的機(jī)制。牛津大(dà)學的Alain Townsend 教授首次發現，結合于MHC分(fēn)子多肽，決定了T細胞的特異性。由多肽MHC複合物提供第一信号，觸發T細胞活化增殖，從(cóng)而清除外來(lái)抗原（如(rú)病毒），發揮免疫保護功能。

到英國(guó)留學後，我一直希望能去(qù)Townsend 教授的實驗室學習。

1997年(nián)，我加盟英國(guó)劍橋一家疫苗公司，領導一個小組承擔開發疫苗項目。苦于缺乏理(lǐ)論指導，加入Townsend 教授實驗室的願望就(jiù)更加強烈。機(jī)緣巧合，我終于有機(jī)會來(lái)到牛津大(dà)學分(fēn)子醫學研究所，從(cóng)事(shì)抗原加工(gōng)機(jī)制及T 細胞應答機(jī)制的研究，後期有幸得(de)到Townsend 教授的直接指導。我的工(gōng)作(zuò)成果是發現了一個參與抗原加工(gōng)的蛋白(bái)鈣網蛋白(bái)，揭示了其在抗原加工(gōng)過程中的重要作(zuò)用。

鑒于我在抗原加工(gōng)機(jī)制研究領域的貢獻，2001年(nián)，我加盟英國(guó)倫敦大(dà)學學院（University College London，UCL）擔任大(dà)學講師(shī)，緻力于改造T細胞，用于免疫治療領域的教學與研究，并在2003年(nián)獲得(de)UCL終身(shēn)教職。

2005年(nián)，獲中科(kē)院“海外知名學者”稱号，受時任中科(kē)院微生(shēng)物所所長高福院士邀請(qǐng)，我開始擔任中科(kē)院微生(shēng)物與免疫學副主任及微生(shēng)物所免疫中心主任，兼任中科(kē)院-東京大(dà)學微生(shēng)物與免疫學聯合實驗室的中方主任，并入選中科(kē)院“百人(rén)計(jì)劃”學者。

近三十年(nián)來(lái)，我一直從(cóng)事(shì)T細胞識别及免疫治療領域的教學和研究。

Q：我們注意到，您還(hái)曾擔任全球TCR-T領域代表性公司Adaptimmune 首席科(kē)學家，可(kě)否請(qǐng)您介紹一下TCR-T技術(shù)的應用前景？ 

我的牛津大(dà)學同事(shì)Bent Jakobson 博士，創建了基于T細胞識别機(jī)制的公司Avidex, 後重組建成Immunocore，最近剛剛在美國(guó)成功上市。

2012年(nián)，Jakobson 博士邀請(qǐng)我加盟籌建Adaptimmune, 任職首席科(kē)學家，參與早期公司平台建設、細胞工(gōng)藝開發、知識産權布局及和NIH 的 Rosenberg博士、Carl June教授合作(zuò)開展TCR-T臨床研究。我見(jiàn)證了Adaptimmune上市前快(kuài)速發展曆程。

Adaptimmune的主攻方向是TCR-T技術(shù)，是與CAR-T類似，但(dàn)又有所不同的技術(shù)領域。CAR-T隻能識别細胞表面抗原，TCR-T技術(shù)則是給T細胞賦予人(rén)工(gōng)修飾的T細胞受體(tǐ)，從(cóng)而無論抗原靶點在胞内表達，或是在細胞膜表面表達，均能被識别。

但(dàn)TCR-T也有其局限性：一方面，TCR-T采用單一固定靶點，難以解決實體(tǐ)瘤的異質性難題。另一方面，TCR-T的适用範圍不僅受限于靶點表達，還(hái)受限于患者HLA分(fēn)型。

免疫治療技術(shù)攻克實體(tǐ)瘤的五大(dà)困境

Q：目前，CAR-T療法在實體(tǐ)瘤領域還(hái)尚未破局。在您看(kàn)來(lái)，免疫療法攻克實體(tǐ)瘤的難點在哪裡(lǐ)？您如(rú)何看(kàn)待CAR-T/TCR-T/新抗原以及PD1單抗等療法或藥物在攻克實體(tǐ)瘤方面的局限性？

腫瘤是全身(shēn)性、異質性、個體(tǐ)化、演變性的疾病，任何針對局部病竈的療法（如(rú)手術(shù)、放(fàng)療），以及任何單一、固定靶點的療法（如(rú)靶向藥、CAR-T、TCR-T）都(dōu)可(kě)能難于根治腫瘤。

T細胞具有多樣性、個體(tǐ)化、适應性的特點，是腫瘤的天然克星。人(rén)在免疫系統功能強大(dà)的時候，比如(rú)年(nián)輕人(rén)，就(jiù)不容易得(de)腫瘤。因此，通過技術(shù)手段來(lái)增強T細胞功能，可(kě)能是比直接針對腫瘤病竈更爲有力的攻克腫瘤的辦法。這其實是免疫療法的實質。

但(dàn)是針對實體(tǐ)瘤的免疫治療技術(shù)，目前看(kàn)還(hái)存在以下幾大(dà)難題：

第一，實體(tǐ)瘤的異質性。腫瘤是由很多種攜帶不同基因突變型的癌細胞組成的，一般的靶向治療，包括CAR-T/TCR-T，都(dōu)隻能對治某一種突變類型的癌細胞，容易産生(shēng)靶點逃逸，即便這種類型的癌細胞是豐度最高的，即便把這種類型的癌細胞全部清除幹淨，也難以阻止其他(tā)突變類型的癌細胞生(shēng)長。

第二，實體(tǐ)瘤微環境對T細胞功能的抑制。比如(rú)，PD-L1就(jiù)是一種常見(jiàn)的腫瘤微環境抑制信号。PD-1單抗類藥物是一個對策，但(dàn)這類單抗會把所有T細胞都(dōu)解除抑制，包括可(kě)能攻擊正常細胞的T細胞，從(cóng)而可(kě)能會導緻自(zì)身(shēn)免疫病。即便忽略自(zì)身(shēn)免疫病的不良反應，隻考慮那些被PD-1單抗解除抑制的腫瘤識别性T細胞，PD-1單抗也僅僅是讓這些T細胞恢複了有限的“天然”功能，而且這些T細胞的數量是非常有限的，往往不足以對治晚期癌症。

第三，細胞擴增工(gōng)藝難題。要想得(de)到足夠多的T細胞，就(jiù)需要借助細胞治療技術(shù)，即在體(tǐ)外制備數量非常龐大(dà)的T細胞，但(dàn)一般我們能獲得(de)的可(kě)以識别腫瘤的T細胞的起始數量可(kě)能很少，這意味着必須要讓T細胞數量在體(tǐ)外擴增數千倍甚至上萬倍。如(rú)此大(dà)倍數的體(tǐ)外細胞擴增，工(gōng)藝技術(shù)上存在挑戰。

第四，細胞制備周期長。在體(tǐ)外獲取識别腫瘤的T細胞，并高倍擴增，通常需要漫長的制備周期，而晚期癌症患者往往不能等待很長時間。

第五，細胞制備成本高。在體(tǐ)外培養得(de)到如(rú)此巨量的細胞，需要高昂的制備成本，後續的産品價格可(kě)能會非常昂貴，将會限制産品的應用。

做一個可(kě)能不太恰當的比喻，如(rú)果把癌細胞比作(zuò)已建立堡壘的守島敵軍，T細胞是我方海軍陸戰隊。

首先，我們要找到能識别敵軍的士兵(bīng)，解決難點一，同時保證我方海軍士兵(bīng)（T細胞）在陸地上一對一作(zuò)戰中能戰勝敵方士兵(bīng)（癌細胞），從(cóng)而解決難點二，還(hái)要保證我方士兵(bīng)數量（T細胞總數量）足夠，至少不顯著少于敵軍。隻有這樣，我們才能戰勝敵軍，當然如(rú)果做到了這幾點，我們也大(dà)概率能戰勝敵軍。

據我了解，以往幾乎所有的抗腫瘤産品，都(dōu)僅僅是針對從(cóng)一個孤立的角度去(qù)解決一個單一的問(wèn)題設計(jì)的，還(hái)沒有任何産品可(kě)以從(cóng)全面的視角，提供上述諸多問(wèn)題的整體(tǐ)解決方案。

TIL療法帶來(lái)治療實體(tǐ)瘤新希望

Q：這兩年(nián)，腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）療法正在升溫，被業界認爲是治療實體(tǐ)瘤的新希望，按您剛才的總結，TIL療法能否解決上述這幾大(dà)難題？

TIL療法或許是解決腫瘤異質性難題的好辦法。

要想找到異質性腫瘤的每一種抗原對應的特異性T細胞，通過類似新抗原療法的人(rén)工(gōng)方法費時費力，而浸潤在腫瘤組織中的淋巴細胞（TIL），這裡(lǐ)面其實是存在着天然篩選好的腫瘤識别性T細胞的克隆群體(tǐ)的，它們識别的是個體(tǐ)化的、不特定的、多種（異質性）腫瘤抗原。将TIL富集出來(lái)，在體(tǐ)外大(dà)量擴增，就(jiù)是目前主流的TIL療法。

理(lǐ)論上，TIL療法能解決對異質性腫瘤的特異性識别問(wèn)題。但(dàn)TIL發展的幾十年(nián)來(lái)，一直面臨兩個難以解決的工(gōng)藝難題，即如(rú)何富集TIL，及如(rú)何擴增TIL。具體(tǐ)來(lái)講，TIL是耗竭性的T細胞，如(rú)何能在相(xiàng)對保持TIL的狀态不至于過度耗竭的前提下，将TIL從(cóng)腫瘤組織中穩定的富集出來(lái)，以及将其數量擴增到10的10~11次方。

美國(guó)NIH的Rosenberg教授和Iovance公司的TIL療法在一定程度上解決了這個工(gōng)藝難題，而且在少數癌種已經取得(de)了相(xiàng)對不錯的臨床療效。

不過，目前TIL療法還(hái)是有很大(dà)的局限性。這個技術(shù)隻是解決了異質性和擴增工(gōng)藝難題，即上述難點一和三，但(dàn)微環境、制備周期和成本難題仍然沒解決。而且，現階段的TIL療法自(zì)身(shēn)有個很大(dà)的局限性，即細胞制備的原料隻能來(lái)自(zì)患者的手術(shù)組織。一方面，晚期患者大(dà)多很難耐受手術(shù)，這會嚴重限制這個療法的應用。另一方面，晚期患者體(tǐ)内往往有多個腫瘤病竈，病竈與病竈之間的腫瘤突變可(kě)能是不同的，通過其中某一個手術(shù)組織獲得(de)的TIL，未必能識别其他(tā)的病竈的癌細胞。

Q：您爲何會選擇加盟北京卡替公司？

卡替公司開發的“超強型TIL”系列細胞産品，是目前我所見(jiàn)到的唯一能同時解決上述五大(dà)難題的一個整體(tǐ)解決方案。尤其是卡替公司開發的第四代産品——“超強型cTIL”，僅需采集外周血中的TIL細胞，而無需依賴于手術(shù)組織獲取TIL細胞，突破了傳統TIL療法依賴于手術(shù)組織取材的局限。這一突破使得(de)TIL療法幾乎變得(de)人(rén)人(rén)可(kě)及，極大(dà)地拓展了适用人(rén)群。這就(jiù)相(xiàng)當于，在對抗癌症的戰争中，我們從(cóng)對敵識别（克服異質性）、提高水兵(bīng)在陸地上單兵(bīng)作(zuò)戰能力（克服微環境抑制）、兵(bīng)力對比（擴增工(gōng)藝）幾個角度展開了立體(tǐ)作(zuò)戰，并且是在經濟、快(kuài)速、人(rén)人(rén)可(kě)行的基礎上完成的。可(kě)以說(shuō)，這是目前最爲接近攻克癌症的一種解決方案了。

Q：您說(shuō)到的針對癌症的“T細胞立體(tǐ)作(zuò)戰”的概念非常有意思，目前業界也有類似思路(lù)，比如(rú)新抗原疫苗聯合PD1，或其他(tā)更多種藥物組合的“雞尾酒”療法，您怎麽看(kàn)“超強型TIL”與這類思路(lù)的差别？

首先，“超強型TIL”是單藥，您說(shuō)的是多種藥物聯合，這不是在一個維度上做比較。未來(lái)“超強型TIL”或許也會同其他(tā)療法聯合。另外多種藥物聯合的思路(lù)是否可(kě)行，關鍵還(hái)是要看(kàn)能否解決上述五大(dà)難題，同時不增加太多的毒副作(zuò)用。比如(rú)，新抗原疫苗聯合PD1單抗，用新抗原疫苗解決異質性難題，用PD1解決微環境難題，這種組合在理(lǐ)論上是有協同效應的，但(dàn)還(hái)是存在一些局限，一是新抗原疫苗能在多大(dà)程度上解決異質性難題，二是聯用PD1單抗有可(kě)能會帶來(lái)自(zì)身(shēn)免疫病的毒副作(zuò)用；三是這種組合仍然沒有解決細胞數量擴增（改變敵我力量對比，即難點三）的難題。

而“超強型TIL”的設計(jì)是在一個産品上同時解決了上述全部五大(dà)難點，對腫瘤展開“立體(tǐ)作(zuò)戰”，同時保證較高的安全性。

加盟卡替醫療，推動“超強型TIL”平台技術(shù)産業化

Q：您在這個階段加入北京卡替公司，會爲公司注入哪些新的技術(shù)元素？

我希望能基于我過去(qù)在基礎研究及産業界的研發管理(lǐ)經驗，秉承卡替公司的颠覆性創新文化，打造具有國(guó)際競争力的研發團隊和創新平台，從(cóng)而提升研發效率，保持公司産品的技術(shù)領先性。

另外 “超強型TIL” 是一個平台型的設計(jì)理(lǐ)念，從(cóng)中可(kě)以衍生(shēng)出多種新産品，而每種産品的産業化都(dōu)需要在工(gōng)藝細節方面進行開發。同時，“超強型TIL”也不是完美的，還(hái)需要不斷的進化、叠代，從(cóng)而更好的完成攻克癌症的使命。這些問(wèn)題，都(dōu)是需要我們來(lái)解決和攻克的。

卡替（Chineo）醫療是中國(guó)TIL/新抗原等創新免疫細胞治療的代表性企業，參與承擔了多項國(guó)家級和省部級科(kē)研課題。公司研發的“超強型TIL”療法技術(shù)緻力于攻克實體(tǐ)腫瘤，在理(lǐ)論上突破了傳統CAR-T/TCR-T/TIL療法的諸多局限，在安全性、療效、适用人(rén)群、制備周期和成本等諸多方面擁有優勢。由上海東方醫院李進教授等多位知名PI主持的公司産品“超強型TIL”治療晚期實體(tǐ)瘤的臨床試驗正在進行中。