全球首例！個體(tǐ)化新抗原免疫細胞技術(shù)治療血管免疫母T細胞淋巴瘤獲得(de)成功！

近日(rì)，智因東方兄弟公司——北京百彙醫聯國(guó)際醫療技術(shù)有限公司同株洲市中心醫院血液科(kē)合作(zuò)，運用個體(tǐ)定制化多靶點免疫細胞治療技術(shù)，治療一位血管免疫母T細胞淋巴瘤（AITL）患者，獲得(de)成功。

AITL是外周T細胞淋巴瘤（PTCL）的一種亞型。這位患者是一位72歲的老大(dà)爺，患病後被擔架擡到醫院，經傳統治療無效，全身(shēn)淋巴結腫大(dà)，且出現了噬血細胞綜合征的現象。這種疾病預後發展非常兇險，患者身(shēn)體(tǐ)每況愈下，但(dàn)傳統治療方法已束手無策。那麽，免疫細胞治療能否在此時派上用場呢(ne)？

株洲市中心醫院血液科(kē)胡國(guó)瑜主任在同北京卡替醫療團隊討(tǎo)論研究後，決定嘗試采用一種尖端、前沿的技術(shù)——個體(tǐ)定制化多靶點腫瘤免疫細胞治療。

這種療法的大(dà)體(tǐ)過程是，先通過基因測序，得(de)到患者腫瘤的體(tǐ)細胞突變譜，再根據患者個性化的腫瘤突變譜，選擇一些可(kě)以作(zuò)爲治療靶标的突變（也叫作(zuò)新抗原，neoantigen），在體(tǐ)外“訓練”并篩選能識别這些新抗原的T細胞（這些T細胞就(jiù)是優中選優的抗癌“特種兵(bīng)”），把這些T細胞在體(tǐ)外進一步擴增後，回輸給患者。

考慮到患者的疾病特點和自(zì)身(shēn)狀況并不适合采用自(zì)體(tǐ)細胞（源自(zì)患者自(zì)身(shēn)的細胞）的過繼性免疫治療，故胡主任經同北京卡替團隊討(tǎo)論研究後決定，采用源自(zì)患者女(nǚ)兒的半相(xiàng)合異體(tǐ)的細胞，來(lái)制備多靶點T細胞，實施個體(tǐ)定制化免疫治療。

2017年(nián)8月16日(rì)，患者接受了由北京卡替醫療制備的半相(xiàng)合異體(tǐ)多靶點T細胞的輸注治療。輸注後，患者身(shēn)體(tǐ)沒有任何不适的感覺，也沒有出現CAR-T療法常見(jiàn)的高熱(rè)現象，醫生(shēng)曾一度擔心是不是沒有療效。但(dàn)是奇迹很快(kuài)出現了。

短(duǎn)短(duǎn)一周内，患者的精神狀況和身(shēn)體(tǐ)素質明顯改觀，從(cóng)食欲不振到食欲大(dà)開，從(cóng)卧床不起到能下地散步，CT顯示患者全身(shēn)的淋巴結腫大(dà)已全部消失，腫瘤相(xiàng)關的生(shēng)化檢查全部正常，治療前的異常的炎性因子和粒細胞指标，在治療後也全部恢複正常。2017年(nián)8月22日(rì)，患者順利出院。直至目前的回訪，患者精神矍铄，神采奕奕，已完全不似原先的患病狀态。

對于AITL，傳統治療手段效果大(dà)多不盡理(lǐ)想。本例運用半相(xiàng)合異體(tǐ)的個體(tǐ)定制化多靶點免疫治療技術(shù)所獲得(de)的成功，對于AITL的治療史來(lái)說(shuō)，應屬全球首例。

回顧本例，對于這種T細胞腫瘤，免疫細胞治療面臨兩大(dà)難點。

第一個難點是這種腫瘤目前沒有通用治療靶點，故無法應用CAR-T技術(shù)。CAR-T技術(shù)堪稱當前血液腫瘤療法的明星，但(dàn)它在這種疾病面前卻是英雄無用武之地。因爲目前的CAR-T技術(shù)，都(dōu)是隻能識别腫瘤細胞表面的單一靶點，故适用範圍有限，一般隻能對治某一類的血液腫瘤，比如(rú)靶向CD19、CD20的CAR-T對治的大(dà)多是B細胞系的腫瘤（如(rú)B細胞白(bái)血病、淋巴瘤等），靶向BCMA的CAR-T對治的是多發性骨髓瘤這類漿細胞腫瘤。但(dàn)目前尚未有對治T細胞腫瘤的CAR-T技術(shù)。

第二個難點是，T細胞作(zuò)爲過繼性免疫細胞治療的主力軍，用來(lái)治療腫瘤的T細胞（即我方）本身(shēn)就(jiù)有一部分(fēn)是腫瘤細胞（即敵方），這是免疫治療對治T細胞腫瘤的普遍存在的難點。另外，這類患者在做免疫治療前，大(dà)多已經曆過反複化療，其免疫細胞狀态也已大(dà)不如(rú)前。因此用患者自(zì)身(shēn)的T細胞來(lái)制備免疫細胞，存在天然的缺陷性。

那麽在這個案例中，個體(tǐ)定制化多靶點免疫治療技術(shù)爲何能大(dà)獲成功呢(ne)？因爲相(xiàng)對于固定單個靶點的CAR-T技術(shù)，個體(tǐ)定制化多靶點免疫治療技術(shù)有幾大(dà)優勢和特點：

一是這種療法在适用範圍上幾乎可(kě)以是不限癌種的廣譜手段。這種技術(shù)不依賴于腫瘤的固定靶标，而是借助基因測序獲得(de)個體(tǐ)化靶标，故在适用範圍上突破了固定靶标療法的天然局限性。2017年(nián)7月《Nature》同一天刊發兩篇關于黑(hēi)色素瘤的個體(tǐ)化癌症免疫治療的震撼性成功報道，結合本例的成功，在一定程度上說(shuō)明無論是實體(tǐ)瘤還(hái)是血液腫瘤，隻要腫瘤突變數目足夠多，理(lǐ)論上就(jiù)都(dōu)可(kě)以适用于這種療法， T細胞腫瘤自(zì)然也不例外。

二是這種多靶點治療技術(shù)突破了單靶點的局限，理(lǐ)論上療效會更有保障。腫瘤突變是一個複雜的動态的突變譜，一個患者的腫瘤突變數量可(kě)多達成千上萬，而且其豐度還(hái)在不斷變化，新突變在不斷産生(shēng)。就(jiù)好比我們遇到一群狼，單靶點治療技術(shù)局限性在于隻打其中一隻狼（隻對治一個突變靶标），那麽即便這一隻狼被打死，其他(tā)狼也會圍上來(lái)把人(rén)咬死（攜帶其他(tā)突變的腫瘤細胞會繼續生(shēng)長）。而多靶點技術(shù)則是同時打多隻狼（同時對治多種突變的腫瘤細胞），故理(lǐ)論上療效會更有效且更持久。

三是這種療法在機(jī)制上比CAR-T更安全。CAR-T技術(shù)是對T細胞進行了基因工(gōng)程性改造，給T細胞表面加上了嵌合抗體(tǐ)，同時連上了共刺激因子，盡管療效顯著，但(dàn)其副作(zuò)用——細胞因子風(fēng)暴（CRS）則是難以避免的。而個體(tǐ)定制化多靶點療法對T細胞沒有做任何工(gōng)程性改造，隻是進行了巧妙的篩選，把能特異識别腫瘤的T細胞篩選出來(lái)并擴增，所以在機(jī)制上比CAR-T更安全。本例患者治療後沒有出現任何不良反應，即體(tǐ)現出了這種療法的高度安全性。

四是這種療法是高度個性化的。每個患者的治療靶點都(dōu)是各不相(xiàng)同的，最終的産品，無論是個體(tǐ)化癌症疫苗，還(hái)是個體(tǐ)化多靶點T細胞，都(dōu)是個體(tǐ)化“手工(gōng)打造”，所以被稱爲“個體(tǐ)定制化多靶點”治療技術(shù)。

因此，個體(tǐ)定制化多靶點技術(shù)可(kě)以天然的解決上述第一個難點，而采用來(lái)自(zì)患者女(nǚ)兒的半相(xiàng)合異體(tǐ)的細胞，來(lái)制備多靶點T細胞，則是解決第二個難點的大(dà)膽而精明的對策。

本例的成功，不僅爲T細胞腫瘤患者帶來(lái)福音，更重要的是它再一次驗證了個體(tǐ)定制化多靶點免疫治療技術(shù)的廣譜性和可(kě)行性，因此也将會是其他(tā)癌種患者的福音。

關于北京卡替醫療：

北京百彙醫聯國(guó)際醫療技術(shù)有限公司（CAR-T Med Co. Ltd.）成立于2015年(nián)，彙聚全球頂尖科(kē)學家加盟，擁有CAR-T（靶向CD19/20,BCMA,EGFRviii等）、TCR-T（靶向NY-ESO1等）、TIL、PD1/PDL1單抗、個體(tǐ)化多靶點neoantigen技術(shù)（包括癌症疫苗技術(shù)及新抗原反應性T細胞技術(shù)）等多種前沿免疫治療技術(shù)于一身(shēn)，創立個體(tǐ)定制化且集合單靶點、多靶點、精準、動态、廣譜、高效等多種優勢及特點，熔多種技術(shù)于一爐的腫瘤綜合免疫治療整體(tǐ)解決方案。